В «Круге добра». Как лечат самых дорогих детей в мире

Фонд «Круг добра» начал сбор заявок на самый дорогой в мире препарат для лечения СМА — «Золгенсма» (его стоимость — более 2 млн долларов). Двумя другими препаратами для лечения этой тяжелой болезни с этого года обеспечиваются уже 920 детей из 1 083 подопечных фонда. Такого в России еще не было.

Из 60 миллиардов рублей, которые должен получить фонд «Круг добра» для лечения тяжелобольных детей, на июнь истрачено 15 млрд. Большая часть предназначена для страдающих спинальной мышечной атрофией — СМА. Потому что это редкое заболевание не такое уж и редкое: частота его развития — у одного на 6–10 тысяч новорожденных. Это много. Но главная причина в том, что для этой болезни появились точная диагностика и лекарства. И если по состоянию на начало января 2021 года в России было зарегистрировано 890 детей со СМА, а лечение при поддержке государства и благотворительных организаций получали 466, то сегодня его получают уже более 900 детей. Лекарства запредельно дорогие, но других нет, и еще 5 лет назад не было вообще. Что это за болезнь, что с ней делают лекарства стоимостью в миллионы долларов и что нужно еще сделать, чтобы они не были истрачены напрасно, выясняла «Фонтанка».

В России создан фонд «Круг добра» для поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими, в том числе редкими, заболеваниями. Указ о его создании подписал президент России Владимир Путин 5 января 2021 года. Работа фонда позволит обеспечить тысячи детей необходимым лечением, закупать дорогостоящие препараты, которые не зарегистрированы в России. Средства в «Круг добра» будут поступать за счет повышенного НДФЛ для граждан, чьи доходы превышают 5 млн рублей в год. Ожидается, что в 2021 году в фонд поступит 60 млрд рублей.

Почему одни живут со СМА долго, а другие умирают при рождении

Значимость появившейся терапии можно оценить, если понимаешь, что это за болезнь, с которой в профессиональной практике сталкивается не каждый врач.

Видов спинальных мышечных атрофий много, 95% всех диагнозов — это генетически сцепленная с 5-й хромосомой СМА. Она разделяется на 5 типов. Нулевой тип заболевания проявляется внутриутробно: на УЗИ специалисты видят, что плод плохо двигается, а при рождении у ребенка сразу обнаруживается мышечная гипотония — слабость: не двигаются ни руки, ни ноги, он плохо дышит. И умирает в первые несколько дней после рождения. СМА первого типа (СМА I) — самая тяжелая форма, проявляется в виде тяжелой мышечной слабости от момента рождения до 6 месяцев. Такой ребенок не держит голову, может только лежать, к году развивается дыхательная недостаточность и требуется подключение к ИВЛ. Он погибал прежде к двум годам от роду.

Так называемая промежуточная форма — СМА II — начинается не с рождения, а от полугода до полутора лет. В течение полугода ребенок развивается, как все, признаков болезни либо нет совсем, либо они не очевидны. Дальше появляются отчетливые признаки слабости. Он может самостоятельно есть, сидеть, но не стоит и не ходит. Прогноз зависит от вовлечения в процесс дыхательных мышц.

СМА III проявляется у детей в возрасте от 18 месяцев. Делится на подтипы, включающие проявления и старше трех лет. Дети могут самостоятельно сидеть, стоять и даже ходить. Эту форму называют самой «легкой», но тоже инвалидизирующей — рано или поздно человек садится в инвалидную коляску.

И есть СМА IV, или взрослая форма, — после 20 лет появляются признаки мышечной атрофии.

Одна и та же болезнь проявляется по-разному из-за особенностей генетики — мутаций в гене SMN1. Иначе его называют геном выживания моторных (двигательных) нейронов. Он производит одноименный белок SMN, обеспечивающий их существование и работу, но из-за мутации белка синтезируется либо мало, либо его совсем нет. Из-за этого двигательные нейроны головного и спинного мозга погибают, и как следствие, развиваются тяжелые параличи и атрофии всех мышц — страдают легкие, сердце и другие жизненно важные органы.

Мутации в этом гене — общее для всех форм болезни, от нулевого до четвертого типа. Но одни заболевают с рождения, другие через несколько лет; одни не могут даже сидеть, а другие стоят, ходят. Это связано с особенностями других генов, которые влияют на то, как будет проявляться заболевание. К ним относится ген SMN2 — по сути, копия SMN1, разница лишь в отсутствии всего одной кодирующей области гена (экзона). Из-за этого копия синтезирует тот самый нужный белок, но он неполноценный (неустойчивый и малофункциональный).

Количество SMN2 может быть от 1 до 5. Чем больше копий гена, важного для моторных нейронов, тем больше синтезируется, пусть и неполноценного, белка, тем позднее болезнь проявится. Например, у пациентов с нулевым типом СМА этого запасного гена SMN2 нет вообще, с СМА I — их два. У взрослых с СМА IV достигает пяти и даже восьми. Сейчас уже выявлены и другие гены, которые оказывают как положительное, так и негативное влияние на течение болезни. Эту многоплановость их влияния можно увидеть на однояйцевых близнецах: с одинаковой мутацией в гене SMN1, с одинаковым количеством SMN2 у одного тяжелое состояние, у другого чуть легче.

Одно за другим: как появлялись лекарства для лечения СМА

Спинальная мышечная атрофия впервые была описана в середине XIX века, и только более чем через 100 лет, в 1995 году, когда открыли ген SMN1, стала понятна причина ее развития. И уже через 20 лет был создан первый препарат, меняющий течение этого заболевания, — «Спинраза» (МНН — нусинерсен). На тот момент это было самое дорогое лекарство в мире. В декабре 2016 года он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), в августе 2019-го — в России. В августе 2020 года в США одобрили еще один препарат — «Эврисди» (МНН — рисдиплам). В марте 2020 года компания подала досье на регистрацию этого препарата в России, а в феврале 2021-го его зарегистрировали. Учитывая, что создание и клинические испытания таких лекарств длятся годами, это очень короткие сроки.

Действие препаратов направлено на то, чтобы увеличить количество активного SMN-белка, который плохо синтезируется. «Спинраза» воздействует на ген SMN2, который отвечает за малоактивный белок, так, что он становится практически идентичным гену SMN1 и берет на себя его функции. В результате белок становится работоспособным и синтезируется в необходимом объеме. Препарат вводится в субарахноидальное пространство спинного мозга — непосредственно к моторным нейронам. В течение первого года применения для достижения эффекта накопления инъекция проводится 6–7 раз, затем 2–3 раза в год.

Фонд «Круг добра» обеспечивает «Спинразой» 561 ребенка. В страну уже доставлено 1 826 флаконов препарата. Его получают 15 маленьких петербуржцев, на них закуплено 37 флаконов. Стоимость одного — 125 тысяч долларов.

«Эврисди» тоже воздействует на восстановление недостающего участка (экзона) в гене SMN2 так, чтобы синтезированный им белок становился полноценным, но механизм его воздействия другой. Преимущество этого препарата в том, что его можно принимать в домашних условиях, правда, ежедневно. Стоимость лечения одного пациента в год — 340 тыс. долларов. «Круг добра» закупил 6 981 флакон препарата, по состоянию на июнь помощь оказана 397 детям. Из них 19 — из Петербурга (348 флаконов).

«Спинраза» и «Эврисди» рассчитаны на пожизненный прием.

Революцией стало появление препарата «Золгенсма» (МНН — онасемноген абепарвовек), способного заменить мутировавший ген SMN1 здоровым. FDA одобрило его в мае 2019 года. В России он еще не зарегистрирован. Но лечение им, по данным miloserdie.ru, в России получили 16 детей, двое из них наблюдаются в Петербурге, в НМИЦ им. Алмазова.

«Золгенсма» — это полная конструкция здорового гена, который заменяет мутировавший SMN1. Чтобы доставить здоровый ген в хромосому, используются инактивированные аденовирусы. То есть технология, похожая на ту, что применена в вакцине от коронавируса «Спутник-V». Аденовирус умеет вскрывать защиту клетки, а в его структуру входит полноценная ДНК, которая содержит правильный ген SMN1, вирус помогает ей проникнуть в клетку, она встраивается и начинает работать — синтезировать «правильный» белок, которого не хватает. Препарат вводится внутривенно один раз в жизни, лучше до достижения 6-месячного возраста. Пока российские специалисты оценивают его осторожно, говорят, что видят — он работает: у пациента не развиваются проявления СМА, по крайне мере, к году он не нуждается в ИВЛ. Более длительных наблюдений нет, что будет дальше, покажет время. Стоимость «Золгенсма» — более 2 млн долларов.

В России 31 взрослый человек страдает СМА. Единственное учреждение, которое ими занимается в Петербурге, — Городская многопрофильная больница №2. На отделении неврологии, специализирующемся на нервно-мышечных заболеваниях, пятеро получают лечение препаратом «Спинраза» и трое — «Эврисди». Еще 10 взрослых пациентов со СМА прошли врачебный консилиум и получили заключение врачебной комиссии для начала терапии «Спинразой». Принимающих эти лекарства больше года еще нет.

В Петербурге комитет по здравоохранению закупил для них 35 флаконов препарата «Спинраза» и 300 — «Эврисди». Скорее всего, возможность обеспечивать этими препаратами взрослых появилась, когда полномочия на обеспечение лекарствами детей со СМА передали в «Круг добра».

Чтобы лекарство спасло, надо искать болезнь до появления симптомов

Если рано выявлено заболевание и лекарства назначены в раннем возрасте, врачи ожидают, что они настолько изменят его течение, что их пациенты не будут нуждаться в дыхательной поддержке, смогут сидеть, стоять, а симптомы болезни если и будут проявляться, то в легкой форме. То есть люди со СМА смогут полноценно жить. Это тот случай, когда раннее выявление генной мутации и раннее начало лечения определяют судьбу.

Недавно на совещании в НМИЦ им. Кулакова премьер-министр Михаил Мишустин сообщил, что в России государственная программа неонатального скрининга (генетическое исследование новорожденных) будет расширена до 36 заболеваний. Сегодня в этой программе их всего пять. Специалисты надеются, что в их число включат и спинальную мышечную атрофию. В Москве в трех клиниках уже действует пилотный проект по раннему выявлению СМА: из 15 800 обследованных новорожденных мутация в гене обнаружена у двоих. Предполагается, что ежегодно до появления симптомов будет выявляться 200 — 210 новорожденных с этим диагнозом. Если на этом этапе начать их лечение, они вырастут практически здоровыми людьми. Потому что даже «Золгенсма», на которую многие надеются как на панацею, не способна на 100% повернуть вспять развитие болезни, если она зашла далеко. Лекарства останавливают ее развитие, а проявившиеся симптомы могут сохраниться на всю жизнь.

Не лекарством единым

У пациентов со СМА много проблем. Из-за мышечной слабости у них развиваются контрактуры, из-за которых сложно согнуть и разогнуть руки-ноги, меняется осанка — развиваются тяжелые кифосколиозы и становятся одной из причин трудностей с дыханием, некоторые не могут глотать из-за ослабления глотательных мышц, говорить.

То есть лекарство не может решить всех проблем, с которыми сталкивается человек с уже развившейся мышечной атрофией. А какие это проблемы и что с ними делать, известно специально подготовленным врачам. Они считают, что появление препаратов, меняющих течение СМА, требует создания системы помощи пациентам. Во-первых, нужны регистры: вот появился революционный препарат — а скольким и каким пациентам он нужен? Где вводить, наблюдать за его эффективностью и состоянием пациента? И где оказывать ему помощь, когда возникают проблемы с разными органами и системами, если врачи никогда даже не сталкивались с этой болезнью?

Да, лекарства — важная часть терапии, но нужна соответствующая вузовская подготовка по орфанным заболеваниям, в том числе СМА, и выстроенная система помощи с маршрутизацией пациентов. И чтобы сделать их жизнь достойной, они должны понимать, куда обращаться, если появились респираторные проблемы (нужна дыхательная гимнастика, кислородная неинвазивная поддержка или ИВЛ?), если появилась скованность в суставах (нужны хирурги-ортопеды, которые умеют их оперировать, или можно справиться с помощью ЛФК или физиотерапии?), появились проблемы с глотанием (установить зонд или гастростому?).

В международных и российских рекомендациях по терапии СМА сказано, что помощь пациентам должна быть мультидисциплинарной: ее должны оказывать неврологи, пульмонологи, ортопеды, нутрициологи, реабилитологи, реаниматологи, специалисты ЛФК и паллиативной помощи — по возможности в специализированных центрах или многопрофильных стационарах.

В Петербурге маршрутизация уже практически сложилась, хоть и неофициально. Диагностируют болезнь в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта, в ПСПбГМУ им. Павлова, в Городском медико-генетическом центре. Лечением спинально-мышечной атрофии еще с середины прошлого века занимается СПбГПМУ. Сейчас там принимают детей со всей России. Кроме того, помощь детям оказывается в ДГБ святой Ольги, НМИЦ им. Алмазова. Для взрослых центром специализированной диагностики и лечения заболевания стало отделение нервно-мышечных заболеваний Городской многопрофильной больницы №2. И как правило, именно от специалистов этих медучреждений зависит выявление болезни и назначение необходимого препарата.

Как получают препарат для лечения СМА

В инструкциях к препаратам написано, что препарат назначается пациентам со СМА, если выявлена мутация в гене SMN1. Пациент поступает в клинику, предъявляет данные молекулярно-генетического исследования (выявленная мутация в гене SMN1 и количество копий гена SMN2). В клинике назначают дополнительное исследование, которое устанавливает количество генов SMN2, а затем врачебный консилиум определяет, какой препарат показан пациенту. Создается врачебная комиссия, которая утверждает заключение консилиума. Эти заключения направляются в комитет по здравоохранению, который планирует препарат к закупке для взрослых пациентов, для детей — передает сведения о пациенте в фонд «Круг добра». Когда препарат закуплен, он поступает в аптеку.

Как помочь неродившемуся ребенку

Каждый 40-й человек в мире — носитель мутации в гене SMN1. Но, чтобы болезнь проявилась, нужно, чтобы оба родителя были его носителями. Но даже в этом случае вероятность рождения ребенка со СМА — 25%, еще 25% вероятности, что их ребенок вообще не будет носителем «сломанного» гена. А в 50% случаев он не заболеет, но будет носителем мутации в SMN1.

С помощью молекулярной диагностики будущие родители могут выяснить, относятся ли они к числу носителей мутации в гене SMN1. И если результат исследования у обоих окажется положительным, у них есть два пути. Первый: предотвратить рождение ребенка с высоким риском заболевания СМА — обратиться к ЭКО с предимплантационной диагностикой. Это процедура, при которой эмбрионы зарождаются в пробирке и генетики выбирают тот из них, что лишен наследственных мутаций. Затем его пересаживают матери.

Второй путь для родителей, обнаруживших риск рождения ребенка с наследственной СМА, — пренатальная диагностика, при которой исследуется геном плода. Если в результате мутация будет выявлена, то уже в период беременности мамы ребенок получит максимум внимания. А сразу после рождения — назначение лекарства, которое даст надежду на то, что ребенок будет расти здоровым.

Ирина Багликова, «Фонтанка.ру»