ПоделитьсяРоссийский ученый Денис Ребриков готовится обратиться в Минздрав за разрешением на редактирование генома эмбриона человека. Это может стать научным прорывом мирового уровня — или трагедией.
«Фонтанка» дозвонилась до Дениса Ребрикова, однако обычно общительный с прессой ученый от комментариев отказался, попросив тайм-аут до конца октября — когда, возможно, появятся новости относительно позиции Минздрава по его вопросу. Коллеги Ребрикова по научному цеху уверены, что применять редактирование генома человеческого эмбриона еще рано — особенно в России.
Генетик Денис Ребриков из Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени В. И. Кулакова в начале лета 2019 года объявил, что собирается отредактировать геном эмбриона человека, чтобы решить проблему наследственной глухоты. А в конце сентября агентство Bloomberg сообщило о закрытой встрече ученых-генетиков с участием, как пишет издание, предполагаемой старшей дочери президента Владимира Путина, эндокринолога Марии Воронцовой. На встрече обсуждалась эта идея. Директор НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича, академик РАН Андрей Лисица подтвердил СМИ, что встреча ученых-генетиков и представителей Минздрава состоялась, и призвал не мистифицировать ее. Окончательное решение, разрешать ли эксперимент Дениса Ребрикова, примет этический комитет Минздрава РФ.
Ранее российский генетик планировал проводить эксперимент по редактированию генома с эмбрионами, полученными от ВИЧ-позитивных женщин, чтобы внести изменения в ген CCR5 и сделать эмбрионы устойчивыми к ВИЧ-1. Ранее о проведении аналогичной операции заявил китайский биолог Хэ Цзянькуй, в результате родились девочки-близнецы с отредактированным геномом. (Однако никаких публикаций в профильных журналах на эту тему Хэ Цзянькуй не сделал, подробностей о состоянии здоровья родившихся детей не раскрыл, что заставляет научное сообщество усомниться в его работе.) А Денис Ребриков изменил цель эксперимента, переключившись на проблему наследственной глухоты — и даже нашел несколько семейных пар, которые согласились принять участие в его эксперименте. Когда о планах российского генетика стало известно, журнал Nature выступил с критикой этих планов.
Технология геномного редактирования на основе CRISPR/Cas, которую собирается применять Ребриков, известна с 2013 года. Ученые выяснили, что ДНК некоторых бактерий содержат особые участки – короткие палиндромные кластерные повторы, или CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Между идентичными повторами располагаются так называемые спейсеры – фрагменты ДНК, которые соответствуют участкам геномов вирусов, которые могут атаковать данную бактерию. Если вирус попадает в клетку такой бактерии, то сначала его обнаруживают специализированные Cas-белки (ферменты-эндонуклеазы), связанные с CRISPR. Если фрагмент генома вируса содержится в спейсере CRISPR, Cas-белки «разрезают» ДНК вируса, чтобы защитить клетку. На основе этой защитной системы бактерий были разработаны технологии, позволяющие с помощью введения ферментов редактировать геном более сложных живых существ — растений и млекопитающих.
Удивить всех и объехать мир на козе
Константин Северинов, профессор Сколковского института науки и технологии и Университета Ратгерса (США), считает, что разрешение на генное редактирование человеческого эмбриона не обеспечит России первенства в этой области — а вот проблемы могут быть серьезные.
– Каковы главные аргументы против редактирования генома эмбриона человека — недостаток экспериментальных данных или этические вопросы?
– Технология генного редактирования активно разрабатывается для лечения различных соматических болезней, то есть патологий, которые возникают во взрослом организме. Изменение ДНК в таких случаях не приведет к наследственным изменениям у потомства пациентов. При этом важно понимать, что даже одной одобренной процедуры лечения с помощью редактирования генома сейчас нет.
Опыты по изменению геномов человеческих эмбрионов с подсадкой их матерям и вынашиванием измененных детей запрещены или находятся в серой зоне там, где законотворчество не поспевает за технологией (это как раз случай России). Основные аргументы: отсутствие медицинских показаний, недоказанная безопасность и недостаточная точность метода. И целый ворох этических проблем, связанных с редактированием неродившихся людей, разрешение от которых на процедуру не может быть получено в принципе. Технически само редактирование несложно, на сегодня получен целый ряд отредактированных лабораторных и сельскохозяйственных животных.
– Есть ли гарантия, что в эксперименте Дениса Ребрикова не повторится неудача китайского эксперимента с редактированием генома девочек-близнецов, и что может пойти не так в российском эксперименте?
– Я не понимаю, что значит "неудача китайского эксперимента». Из двух девочек, насколько можно судить по информации в СМИ (в научных журналах никакой информации нет), одна отредактирована полностью, другая – частично. В российском эксперименте может пойти не так приблизительно все. Ребриков не имеет опыта подобных работ, который был бы отражен в рецензируемых публикациях в международных научных журналах, а состояние российских наук о жизни с точки зрения инфраструктуры (оборудования, скорости получения данных на нем и их анализа) такое, что доказать, что процедура, будь она проведена, не привела к возникновению нежелательных последствий, невозможно.
– Если Минздрав разрешит Ребрикову провести его эксперимент, обеспечит ли это первенство нашей страны в сфере редактирования генома человека?
– Нет, не обеспечит. Последняя попытка удивить всех и объехать весь мир на козе была с мегагрантом российского правительства, выданным итальянскому хирургу Паоло Маккиарини.
Хирург, специализировавшийся на имплантации пластиковой трахеи со стволовыми клетками пациентам с раком трахеи. Работал в Каролинском институте Швеции. Первую операцию по пересадке искусственной трахеи в России провел в 2010 году, получил несколько правительственных грантов на десятки миллионов рублей. В 2016 году в Швеции ему предъявили обвинение в неумышленном убийстве двух пациентов, которые умерли в результате проведенных Маккиарини операций. Тем не менее в 2017 году Маккиарини, до этого работавший в Краснодаре, продолжил эксперименты в Институте фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета. Семь из девяти пациентов Маккиарини к тому времени умерли.
Он оказался жуликом и шарлатаном. Погибли люди… Лидирующие позиции обеспечиваются не публичными фокусами и общением со СМИ, а серьезной работой, фундаментальными исследованиями, разработками и подготовкой кадров и созданием в стране условий для работы на мировом уровне. Количество опубликованных статей по CRISPR перевалило за 15 тысяч. Вклад России – от силы 150 статей, и, за исключением ряда работ нашей лаборатории, проводимых совместно с исследователями из США, ни одну из них нельзя отнести не только к прорывным, но даже к сколько-нибудь значительным. Даже если представить себе, что желание удивить весь мир, хайпануть и понравиться начальству победит здравый смысл, результат будет плачевным. Если эмбриональное редактирование человека найдет широкое применение, то у российских ученых и медиков не будет возможности конкурировать на равных с американскими и китайскими коллегами.
– На сайте госзакупок размещен заказ на экспертно-аналитическое исследование о новейших репродуктивных технологиях, заказчика (Госдума РФ) интересует использование технологии редактирования генома для «создания общества нового типа». Не напоминает ли это эксперименты с евгеникой, которые проводились в 30-е годы прошлого века в другой стране?
– Это просто заказ аналитики. Людям, занятым законотворчеством, необходимо понимать, что происходит, сами они не специалисты. Боюсь только, что выиграет этот лот какая-нибудь стандартная кандейка, которая займется переводом имеющихся западных текстов на эту тему, так что вряд ли там будут какие-нибудь прозрения.
Не надо относиться к людям, как к мышам
Петр Сломинский, заместитель директора Института молекулярной генетики РАН по научной работе, заведующий лабораторией молекулярной генетики наследственных болезней ИМГ РАН, в беседе с корреспондентом «Фонтанки» подчеркнул, что очень хорошо относится к Денису Ребрикову — но хотел бы увидеть научные публикации о его работе.
– Почему инициативу Дениса Ребрикова так активно критикуют? Ведь редактирование генома методом CRISPR-Cas используется с 2013 года, есть множество исследований на растениях и животных.
– Потому что до сих пор никто не доказал, что процедура редактирования генома безвредна.
Мы хотим поменять в диплоидном геноме один нуклеотид (речь идет о точковой мутации сплайсинга, самой частой причине наследственной нейросенсорной глухоты в Якутии) на массиве, который равен примерно 7,8Х109 пар нуклеотидов. При этом нельзя затрагивать другие участки генома, чтобы ничего не испортить. Допустим, вы отредактировали 100 мышиных зигот. Родилась сотня мышат. Выясняется, что из этой сотни одна мышка получилась идеальной — вы отредактировали именно то, что нужно, она растет и нормально развивается. А остальные 99 родились с дефектами. С позиции сельхозбиотехнологии это неважно, мы получили одну хорошую особь, остальные — отходы. С позиции медицины такая точность недопустима. Мы редактируем уникальную зиготу. И должны быть уверены, что с ней все хорошо, потому что эта зигота будет проходить весь курс внутриутробного развития.
– В СМИ публиковали план эксперимента Ребрикова, в нем не менее 7 этапов, причем у первой партии эмбрионов полностью секвенируют (определят последовательность нуклеотидов в молекуле ДНК) геном, а в матку будет перенесен только лучший из второй партии и только после проверки его качества.
– Тут та же проблема, что и с опытом китайского генетика Хэ Цзянькуя с редактированием гена CCR5. Работа была заявлена – но детальной публикации по этому эксперименту так и не появилось. Аналогичная ситуация с данной работой. Информация для СМИ – это прекрасно, но пока есть статья Дениса Ребрикова и других, в которой рассказывается, как он редактировал ген CCR5, отвечающий за устойчивость организма к ВИЧ-1. И из текста следует, что результат получился неполным — «отредактировалась» только часть эмбрионов («Таким образом, эффективность разработанной CRISPR-Cas9 системы для создания аллеля CCR5delta32 в эмбрионах человека довольно высока: более половины эмбрионов оказываются полностью модифицированными»). Кроме того, в этой работе нет существенной части — анализа ошибок системы CRISPR-Cas, индуцированных этой системой мутаций в других областях генома. Никто в мире пока не доказал простой вещи: что мы можем внести изменения в заданную точку в геноме человека, но больше ничего не затронуть. Допустим, мы редактируем точку А. После этого берем отредактированный геном и полностью секвенируем его, то есть устанавливаем последовательность нуклеотидов в молекуле ДНК, чтобы убедиться, что операция по редактированию не привела к тому, что еще в каких-то точках у нас получилось что-то незапланированное. С последствиями, которые мы предсказать не можем. Есть и обнадеживающие данные – например, недавняя статья по редактированию генома овцы. Там как раз показан крайне низкий риск побочных мутаций с достижением планировавшегося эффекта. Ну и вообще крайне важно оценить, что вообще даст редактирование с точки зрения пользы для человека, геном которого отредактирован.
– Разве никто до сих пор этого не делал?
– Например, внесение мутаций в ген CCR5 постулируется как мера защиты от ВИЧ-1. Но, с одной стороны, гомозиготность по мутации в этом гене, по последним данным, не обеспечивает полной защиты. С другой стороны, уже после китайского эксперимента с внесением делеции в гене CCR5 девочкам-близнецам вышла статья в журнале Nature Medicine c красноречивым названием – «CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans» (Мутация CCR5-∆32 в гомозиготном состоянии вредна у человека). В ней приводится статистика, доказывающая, что гомозиготы с мутацией по CCR5, которая дает устойчивость к ВИЧ-1, живут меньше, чем остальные люди. Почему? Мы не знаем. Но это факт: делая гомозиготную делецию (хромосомную перестройку, при которой происходит утрата участка хромосомы. – Прим. ред.) CCR5 мы защищаем от ВИЧ-1, но параллельно снижаем среднюю продолжительность жизни организма на 5 лет. По какой-то причине этот ген в процессе эволюции человека сохранился. И он что-то делает. Если мы не понимаем, что именно — это не значит, что его надо удалять.
Доказанность — это когда исследование опубликовано и первичные данные выложены в открытый доступ тоже. Но в случае китайского эксперимента никакого материального субстрата нет. Мы говорим о фейковой новости. И теперь Денис Ребриков заявляет: «Я сделаю».
– С какой целью может подниматься шумиха вокруг этой темы, если с научной точки зрения метод неочевиден?
– Один из вариантов — попытаться получить финансирование на эти работы. И в этом нет ничего плохого. Отсеквенировать один геном человека в Москве стоит около тысячи долларов, а в рамках эксперимента таких процедур потребуется много. Но при этом должны серьезно обсуждаться протоколы эксперимента, контроль результатов и множество промежуточных исследований. Я вполне допускаю, что работа Дениса Ребрикова может обсуждаться на самом высоком государственном уровне как одна из прорывных генетических технологий.
– Если Ребрикову дадут зеленый свет и финансирование, это обеспечит России первенство в сфере редактирования генома?
– Это большой вопрос. Система редактирования генома – сложная многокомпонентная система, и чьими системами для редактирования генома будет пользоваться Денис Ребриков? Он и его команда сделали свою систему — или купили чьи-то ферменты? Если они готовы сделать свою систему «под ключ» – это было бы прекрасно.
– Технически в России возможно сделать свою систему?
– Это очень сложно. Но не невозможно принципиально. Хотя – и это надо признать – мы очень отстали, и в плане производства оборудования для молекулярной биологии (так, у нас в России не выпускаются секвенаторы для массового параллельного секвенирования), и в плане производства реактивов. Их крайне мало – как минимум четыре пятых того, что нужно нам для работы, мы закупаем за рубежом. Но хайп всегда важен с точки зрения получения финансирования. И хочется пожелать Денису удачи в создании российской системы редактирования геномов.
– Если все-таки Ребрикову разрешат совершить его эксперимент, какова будет реакция мирового сообщества? Не спровоцирует ли это политический кризис, не только научный?
– К Китаю же никто никаких санкций не применил после информации о рождении детей с отредактированным геномом, это чисто научные разборки. Не будет ничего. По крайней мере обсуждение его планов в Nature носит чисто научный характер.
– Если такие дети родятся в России, не начнется ли гонка по изготовлению улучшенных детей с помощью редактирования?
– А разве мы знаем, что именно надо редактировать, чтобы они стали лучше? И что, собственно, значит «лучше»?
Венера Галеева, «Фонтанка.ру»
