Как мамонтовая лихорадка помогает искать в вечной мерзлоте лекарства от инфекционных болезней

Арктика полна сюрпризов — ученые изучают не только мамонтов и шерстистых носорогов, за бивнями и клыками которых нелегально охотятся местные добытчики. Они находят там микробы, которые обещают справиться с самой большой проблемой медицины, — устойчивостью к антибиотикам.

О том, как это происходит, «Фонтанке» рассказал участник семи экспедиций в Арктику и Антарктику Артемий Гончаров, доктор медицинских наук, возглавляющий в Институте экспериментальной медицины лабораторию функциональной геномики и протеомики микроорганизмов.

Из последней экспедиции Артемий Гончаров вернулся на прошлой неделе с чемоданом проб — очередной коллекцией биологического материала. Задача — поиск бактериофагов (вирусов, уничтожающих бактерии) и ответа на вопрос: могут ли полярные наземные экосистемы Арктики быть источником бактериофагов для применения в медицине, биотехнологиях.

Поиском новых антибиотиков и альтернативных им препаратов в экстремальных местах, где не ступала нога человека, занимаются сейчас ученые всего мира. А Арктика — огромный нераскрытый до сих пор потенциал микроорганизмов (бактерий, бактериофагов), с которыми человечество незнакомо. Артемий Гончаров работает в основном в арктической зоне Якутии вместе с палеонтологами Якутского музея мамонтов, российских и зарубежных вузов, изучает палеонтологический материал периода плейстоцена (каменный век), извлеченный из вечной мерзлоты в зонах, где находят представителей мамонтовой фауны: мамонтов, шерстистых носорогов, древних представителей псовых, лосей.

— Артемий Евгеньевич, в экспедиции на Шпицбергене вы нашли древние бактерии ацинетобактер. Во время эпидемии коронавируса такие бактерии вызывали тяжелые осложнения у пациентов на ИВЛ. Как эта находка поможет бороться с внутрибольничными инфекциями?

— Ацинетобактер мы получили из воды на Шпицбергене, где очень активно тают ледники. Тогда в исследованиях нас интересовало, какие организмы вытаивают из ледника Альдегонда (он уже отступил на километр за 10-летие). Нашли несколько микроорганизмов, которые могут становиться возбудителями внутрибольничных инфекций.

Acinetobacter — вид бактерий из рода ацинетобактеров. В стационарах обнаруживается только один их вид — Acinetobacter baumannii, а в природе, в частности в вечной мерзлоте, доминируют другие. Но получив их, с одной стороны, мы можем изучать этот род бактерий и механизмы приобретения им патогенных свойств. С другой — в мерзлоте, и вообще в холодных местах обитания микроорганизмов, могут в обилии находиться бактериофаги — вирусы, которые могут поражать бактерии или ослаблять их так, что с ними может справиться иммунитет. И возможно, какая-то часть из них будет эффективна в борьбе с вызывающими внутрибольничные инфекционные заболевания.

— Если бы не потепление, стали бы ученые так активно заниматься поиском микробов в мерзлоте?

— Есть две вещи, которые подтолкнули к поискам древних бактерий и вирусов. Одна из них — действительно, изменение климата и необходимость оценки эпидемиологических рисков, возникающих с оттаиванием мерзлоты. Другая — активный поиск местным населением представителей мамонтовой фауны — мамонтовая лихорадка, которая охватила некоторые регионы нашей страны, Якутию например. Там в промышленном масштабе ищут мамонтовый бивень и рог носорога, находят и зарабатывают на этом.

— Ученые присоединились к их нелегальной добыче?

— Попутный сбор мамонтового бивня не запрещен законом. Не берусь оценивать, как местное население соблюдает природоохранные нормы. Но ученым на руку, когда жители попутно обнаруживают и трупы других животных с сохранными тканями, которые можно использовать для изучения древних микроорганизмов или генетических исследований. Хотя, конечно, размывая мерзлоту моторизированными помпами, добытчики мамонтового бивня уничтожают те уникальные объекты, которые попадают под струю помпы. Важно, что многие промысловики, обнаружив необычный объект, сообщают палеонтологам либо музейным работникам о находке, и тогда удается извлечь его традиционными палеонтологическими методами и изучать без серьезных повреждений и влияния на микрофлору. Малоляховского мамонта, например, вытаскивали из мерзлого грунта практически вручную и привезли в Якутск неразмороженным, благодаря чему изучили микробный состав его желудочно-кишечного тракта.

— Что живое вы нашли в туше мамонта, замерзшего 27,5 тысячи лет назад?

— Мерзлая мумия мамонта, которую обнаружили в 2012-м на острове Малый Ляховский — самая известная и самая интересная находка. Скажу сразу — ничего опасного, что угрожало бы человечеству в ходе микробиологических исследований не найдено.

Сохранились несколько живых микроорганизмов в составе кишечной микробиоты, которые можно было культивировать. Это энтерококки, они, как правило, не представляют угрозы для человека и используются иногда в молочной промышленности для изготовления сыров. Однако некоторые их штаммы могут приобретать антибиотикорезистентность и вызывать внутрибольничные инфекции. Мы изучаем геномы их древних предков из малоляховского мамонта, чтобы понять, как они эволюционировали, насколько изменился этот вид микроорганизмов.

— А если исследователи «наткнутся» на опасные бактерии или вирусы, когда-то выкашивающие целые села и города?

— Теоретически это возможно, хотя маловероятно. В мерзлоте сохраняются трупы людей или мумии животных, которые погибали от инфекционных заболеваний, а наши исследования показывают, что даже десятки тысяч лет — не предел для сохранения бактерий. Значит, существует возможность их обнаружения.

К счастью, пока у нас есть лишь один яркий пример реактивации древнего патогена — вспышка сибирской язвы на Ямале в 2016 году во время аномально жаркого лета. Тогда в пределах оленеводческого маршрута произошел заброс сибиреязвенных спор в почву, воду и, видимо, в корм, которым питались олени. Заболели сначала животные, а потом и люди. Такие события редки. Но если вдуматься, в стране — колоссальная территория занята вечной мерзлотой, а поскольку климат в Арктике меняется, с глобальным потеплением можно предполагать, что такие ситуации могут стать более частыми.

— Какие это могут быть микробы, точнее, какие инфекционные болезни они вызывают?

— Думаю, что надо изучать потенциально опасные территории, на которых расположены природные очаги чумы. Не исключено, что там чумной микроб может долгое время резервироваться. Алтай, Тыва — регионы, где есть ледники и мерзлые почвы и есть животные — носители возбудителя чумы.

Кроме того, риск могут представлять территории вытаивания древних бактерий, у которых есть гены, определяющие антибиотикорезистентность. Да, она существовала уже тогда. Мы провели исследование с коллегами из Университета Марселя (оно недавно было опубликовано), которое показало, что регионы вечной мерзлоты могут быть источниками бактерий, устойчивых к бета-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы. карбапенемы, цефалоспорины), часто используемым в медицине.

Если из мерзлоты в современный мир выйдут древние антибиотикорезистентные бактерии и включатся в водоворот циркуляции генов антибиотикорезистентности, это станет большой проблемой для медицины и для нас.

— Есть способы предотвратить этот процесс?

— Нужна система биологического мониторинга для отслеживания последствий потепления климата в Арктике. У РФ действует программа мониторинга многолетней мерзлоты в Арктике. Но требуются микробиологические исследования, чтобы мы могли не только прогнозировать, как будет вести себя оттаивающая многолетняя мерзлота, но и оценивать биологические риски, которые несет потепление в арктическом регионе. Сейчас пока научные исследования лишь эпизодические. Систематического мониторинга биологических рисков, которые возникают в связи с таянием вечной мерзлоты, нет не только у нас, но и в мире.

— Устойчивость к антибактериальным лекарствам давно уже стала проблемой для медицины, а в ковид она только усугубилась — их принимали «для профилактики», использовали в больших объемах в стационарах. Но как они могут образовываться в природе, если устойчивость формируется искусственно, бездумным применением во всех сферах жизни?

— Да, самый большой вклад в формирование антибиотикорезистентности несет не таяние мерзлоты, а человек со своей фарминдустрией и массовым применением антибактериальных лекарств в сельском хозяйстве, ветеринарии, медицине. Но и древние бактерии, безусловно, внесут какой-то вклад в общую устойчивость к этим лекарствам.

Создавая антибиотики, человек использует как раз природные инструменты. Если помните, Флеминг нашел пенициллин, когда забыл помыть чашку Петри и в ней выросли споры грибков. То есть нас уже окружают микроорганизмы, которые способны продуцировать антибиотики. Они в большом количестве живут в основном в почвах — защищают свой участок земной поверхности, который колонизировали, это средство межвидовой борьбы. В холодных экосистемах ресурсы лимитированы, обороняться приходится активно, поэтому бактерий — «производителей» антибиотиков — много: стрептомицеты, актиномицеты, бациллы и другие способны вырабатывать антибактериальные соединения. Для нас это означает, что мы можем черпать из этого источника бактерии, продуцирующие антибиотики и создавать лекарства.

В рамках проекта, над которым мы работаем с коллегами из СЗГМУ им. Мечникова, есть несколько штаммов, которые подавляют рост патогенных стафилококков и клебсиел (возбудителей внутрибольничных инфекций), надеемся, что они помогут в создании новых антибиотиков.

— Или бактериофагов, которые называют альтернативой антибиотикам?

— Фаги не могут быть панацеей от инфекционных заболеваний, это лишь одно из средств сдерживания антибиотикорезистентности, иногда очень перспективное, если удается найти чувствительную бактерию и бактериофаг, который на нее действует. Они хороши там, где нужно быстро и без дорогих антибиотиков справиться с каким-то микроорганизмом, например в больницах.

— Многие врачи не верят в фаговые лекарства, называют их фуфломицинами.

— Есть сайт, на котором собраны сведения обо всех клинических испытаниях препаратов, которые проводятся в мире. На конец 2021 года там были сообщения о 19 рандомизированных клинических испытаниях фагов в разных областях от оториноларингологии до урологии. Понятно, нужно время, чтобы оценить, где они работают, где нет, и сейчас этим как раз занимаются.

Но да, проблема с доказательствами эффективности этих препаратов есть. Фаготерапия традиционно развивалась в СССР и странах социалистического блока, например Польше. А отечественная медицина не была ориентирована на проведение исследований в соответствии с международными стандартами доказательности. И такое положение, увы, сохраняется до сих пор, потому что фармпроизводители не хотят вкладываться в дорогостоящие рандомизированные клинические исследования.

Отношение врачей, разочаровавшихся в фаготерапии, объясняется недоучетом особенностей бактериофагов как лечебных препаратов. Надо понимать, что это не химическое соединение, а биологический препарат, который содержит живые вирусы, они существуют по своим законам: каждый бактерифаг может убивать какую-то конкретную группу или популяцию бактерий. А значит, прежде чем применять его в лечении, надо, чтобы лаборатория протестировала, будет ли микроорганизм, с которым мы боремся, чувствителен к этому конкретному бактериофагу. Если этого не сделать, можно получить искаженные результаты и сделать вывод, что он не работает. Проблема заключалась в том, что хирурги и врачи–лечебники начинали применять фаговые препараты без разбора, что называется, а результата не увидели. Они разочаровывались.

— Когда изобрели антибиотики, считалось, что они спасут человечество от инфекций. Этого не произошло. На бактериофаги мы такие же надежды возлагаем?

— Антибиотики по-прежнему нужны. Важен поиск новых, и к нему призывает ВОЗ. Фаги могут лишь снизить нагрузку на фармпромышленность и в итоге на больницы — можно будет расширить спектр препаратов для борьбы с инфекциями.

Кризис в производстве новых антибиотиков случился, потому что антибиотикорезистентность быстро развивается. Бигфарма не рискует вкладывать миллиарды долларов в разработку препаратов, которые через несколько лет могут потерять актуальность из-за распространения антибиотикорезистентных штаммов.

У бактерий есть механизмы для выработки резистентности и к фагам, они ведь сосуществуют миллионы лет. Но в отличие от антибиотиков у бактериофаговых препаратов можно относительно быстро менять состав и избегать распространения устойчивых к ним бактерий.

И для выхода на рынок им нужны не миллиарды долларов, а сумма на порядки меньше.

— А зачем нам нужны бактериофаги «из древности»? Скорее всего, за миллионы лет изменились бактерии, против которых они работали. Нужны ли они в качестве «источника сырья» для производства?

— Думаю, что они должны входить в коллекции (биобанки) фагов. Очень важно иметь большие и разнообразные коллекции этих вирусов. Это позволит быстро и эффективно подбирать бактериофаги, целенаправленно убивающие именно те штаммы бактерий, с которыми связаны самые большие проблемы.

Ирина Багликова, «Фонтанка.ру»